ANI |
Diperbarui: 19 Des 2022 03:58 IST
Los Angeles [US]19 Desember (ANI): Sebuah studi baru yang dipimpin UCLA menggunakan kombinasi metode pengujian baru untuk mengidentifikasi beberapa gen risiko baru untuk penyakit Alzheimer dan gangguan otak terkait langka yang disebut kelumpuhan supranuklear progresif (PSP) dengan skrining massal varian genetik dalam percobaan tunggal.
Studi tersebut, yang diterbitkan dalam jurnal ‘Science’, juga mencakup model baru yang telah direvisi yang menunjukkan bagaimana varian genetik yang umum, sementara secara individual memiliki dampak yang sangat kecil pada penyakit, dapat secara kolektif meningkatkan risiko penyakit dengan mengganggu program transkripsi spesifik di seluruh genom. .
Biasanya, para peneliti mengandalkan studi asosiasi genome-wide (GWAS) di mana mereka mensurvei genom sekelompok besar orang untuk mengidentifikasi varian genetik yang meningkatkan risiko penyakit. Ini dilakukan dengan menguji penanda di sepanjang kromosom, atau lokus, yang terkait dengan suatu penyakit. Setiap lokus rata-rata memiliki lusinan – dan terkadang ratusan atau ribuan – penanda genetik yang sama yang diwariskan bersama dan karena itu terkait dengan penyakit, sehingga sulit untuk mengidentifikasi varian fungsional mana yang menyebabkan penyakit.
Mengidentifikasi varian penyebab dan gen yang dipengaruhinya merupakan tantangan besar dalam genetika dan biomedis modern. Studi ini memberikan peta jalan yang efisien untuk mengatasi masalah ini.
Untuk penelitian ini, penulis melakukan salah satu penggunaan pengujian throughput tinggi pertama yang diketahui untuk mempelajari penyakit neurodegeneratif. Para penulis menjalankan uji reporter paralel besar-besaran (MPRA) untuk secara bersamaan menguji 5.706 varian genetik di 25 lokus yang terkait dengan Alzheimer dan sembilan lokus yang terkait dengan PSP, penyakit saraf yang jauh lebih jarang daripada Alzheimer tetapi memiliki patologi yang serupa.
Dari tes tersebut, penulis dengan keyakinan tinggi mampu mengidentifikasi 320 varian genetik yang fungsional. Untuk memvalidasi hasil, mereka menjalankan layar CRISPR gabungan pada 42 varian berkeyakinan tinggi dalam berbagai jenis sel.
“Kami menggabungkan beberapa kemajuan yang memungkinkan seseorang melakukan biologi throughput tinggi, di mana alih-alih melakukan satu percobaan pada satu waktu, seseorang melakukan ribuan percobaan secara paralel dalam semacam format gabungan. Hal ini memungkinkan kami mendekati tantangan ini tentang cara bergerak dari ribuan varian genetik yang terkait dengan penyakit untuk mengidentifikasi mana yang fungsional dan gen mana yang mereka pengaruhi,” kata Dr. Dan Geschwind, penulis korespondensi studi tersebut dan Profesor Genetika Manusia, Neurologi, dan Psikiatri Gordon dan Virginia MacDonald di UCLA.
Data mereka memberikan bukti yang melibatkan beberapa gen risiko baru untuk Alzheimer, termasuk C4A, PVRL2 dan APOC1, dan gen risiko baru lainnya untuk PSP (PLEKHM1 dan KANSL1). Para penulis juga dapat memvalidasi beberapa lokus risiko yang diidentifikasi sebelumnya. Langkah selanjutnya akan mempelajari bagaimana gen risiko yang baru diidentifikasi berinteraksi dalam sel dan sistem model, kata Geschwind.
Studi ini memberikan bukti prinsip bahwa pengujian throughput tinggi dapat memberikan peta jalan yang “sangat efisien” untuk penelitian lebih lanjut, kata Geschwind, tetapi dia menekankan bahwa pendekatan tersebut harus dipasangkan dengan cermat dengan eksperimen yang lebih bertarget, seperti yang ada dalam penelitian ini.
“Keberhasilan ini tidak berarti bahwa kita dapat membuang jenis eksperimen yang terperinci dan hati-hati mempelajari gen individu dalam sistem model,” katanya. “Ini hanya memberikan langkah kunci antara GWAS dan memahami mekanisme penyakit.”
Yonatan Cooper, penulis utama studi tersebut, mengatakan kombinasi pendekatan yang diambil para peneliti memberi mereka kepercayaan diri yang lebih besar dalam temuan mereka, sementara itu juga menyoroti tantangan yang melekat dalam menafsirkan variasi genetik manusia.
“Kami percaya bahwa integrasi beberapa metodologi akan sangat penting untuk pekerjaan di masa depan yang menganotasi variasi yang relevan dengan penyakit baik dalam penelitian maupun domain klinis,” kata Cooper, yang merupakan kandidat MD/PhD dalam Program Pelatihan Ilmuwan Medis di UCLA’s David Geffen School of Obat-obatan.
Para penulis juga dapat menunjukkan di PSP setidaknya satu mekanisme di mana banyak lokus yang terkait dengan penyakit bertindak secara aditif untuk mengganggu serangkaian faktor transkripsi inti, yang pada dasarnya menghidupkan dan mematikan gen, yang diketahui bekerja sama dalam tipe sel tertentu. . Geschwind mengatakan ini menunjukkan bahwa variasi genetik umum yang terletak di seluruh genom memengaruhi jaringan pengatur spesifik pada tipe sel tertentu. Temuan itu, katanya, mengidentifikasi target obat potensial baru dan menunjukkan bahwa daripada menargetkan satu gen, menargetkan jaringan gen bisa menjadi pendekatan yang efektif.
“Kami sedang memasuki tahap terapi baru – mulai masuk akal untuk memikirkan jaringan penargetan,” kata Geschwind. (ANI)
