ANI |
Diperbarui: 15 Des 2022 14:35 IST
La Jolla (California) [US]15 Desember (ANI): Para ilmuwan telah menemukan petunjuk tentang asal molekul penyakit Alzheimer, yang juga dapat menjelaskan mengapa wanita lebih rentan terhadap kondisi tersebut.
Dalam studi tersebut, yang dilaporkan pada 14 Desember 2022, di Science Advances, para peneliti menemukan bahwa bentuk protein imun inflamasi yang dimodifikasi secara kimia berbahaya yang disebut komplemen C3 hadir pada tingkat yang jauh lebih tinggi di otak wanita yang telah meninggal dengan dibandingkan dengan pria yang meninggal karena penyakit tersebut. Mereka juga menunjukkan bahwa estrogen–yang produksinya turun selama menopause–biasanya melindungi dari pembentukan bentuk komplemen C3 ini.
“Temuan baru kami menunjukkan bahwa modifikasi kimia dari komponen sistem komplemen membantu mendorong Alzheimer, dan dapat menjelaskan, setidaknya sebagian, mengapa penyakit ini terutama menyerang wanita,” kata penulis senior studi Stuart Lipton, MD, PhD, profesor dan Step. Family Foundation Menganugerahi Ketua di Departemen Kedokteran Molekuler di Scripps Research dan ahli saraf klinis di La Jolla, California.
Studi tersebut merupakan kolaborasi dengan tim yang dipimpin oleh Steven Tannenbaum, PhD, Post Tenure Underwood-Prescott Professor of Biological Engineering, Chemistry and Toxicology di MIT.
Alzheimer, bentuk paling umum dari demensia yang terjadi seiring bertambahnya usia, saat ini menimpa sekitar enam juta orang di AS saja. Itu selalu berakibat fatal, biasanya dalam satu dekade setelah onset, dan tidak ada pengobatan yang disetujui yang dapat menghentikan proses penyakit, apalagi membalikkannya. Kekurangan perawatan mencerminkan fakta bahwa para ilmuwan tidak pernah sepenuhnya memahami bagaimana Alzheimer berkembang. Para ilmuwan juga tidak tahu sepenuhnya mengapa wanita menyumbang hampir dua pertiga kasus.
Laboratorium Lipton mempelajari peristiwa biokimia dan molekuler yang mungkin mendasari penyakit neurodegeneratif, termasuk reaksi kimia yang membentuk jenis komplemen C3 yang dimodifikasi — sebuah proses yang disebut protein S-nitrosilasi. Lipton dan rekan-rekannya sebelumnya menemukan reaksi kimia ini, yang terjadi ketika molekul terkait oksida nitrat (NO) berikatan erat dengan atom belerang (S) pada blok pembangun asam amino tertentu dari protein untuk membentuk “protein SNO” yang dimodifikasi. . Modifikasi protein oleh kelompok kecil atom seperti NO biasa terjadi di sel dan biasanya mengaktifkan atau menonaktifkan fungsi protein target. Untuk alasan teknis, S-nitrosilasi lebih sulit dipelajari daripada modifikasi protein lainnya, tetapi Lipton menduga bahwa “badai SNO” dari protein ini dapat menjadi kontributor utama penyakit Alzheimer dan gangguan neurodegeneratif lainnya.
Untuk studi baru, para peneliti menggunakan metode baru untuk mendeteksi S-nitrosilasi untuk mengukur protein yang dimodifikasi pada 40 otak manusia postmortem. Separuh dari otak berasal dari orang yang telah meninggal karena Alzheimer, dan separuh lagi berasal dari orang yang tidak meninggal—dan setiap kelompok dibagi rata antara laki-laki dan perempuan.
Di otak ini, para ilmuwan menemukan 1.449 protein berbeda yang telah S-nitrosilasi. Di antara protein yang paling sering dimodifikasi dengan cara ini, terdapat beberapa yang telah dikaitkan dengan Alzheimer, termasuk komplemen C3. Yang mengejutkan, tingkat S-nitrosylated C3 (SNO-C3) lebih dari enam kali lipat lebih tinggi pada otak perempuan penderita Alzheimer dibandingkan dengan otak laki-laki penderita Alzheimer.
Sistem komplemen adalah bagian yang lebih tua secara evolusioner dari sistem kekebalan tubuh manusia. Ini terdiri dari keluarga protein, termasuk C3, yang dapat mengaktifkan satu sama lain untuk mendorong peradangan dalam apa yang disebut “kaskade pelengkap”. Para ilmuwan telah mengetahui selama lebih dari 30 tahun bahwa otak Alzheimer memiliki kadar protein komplemen yang lebih tinggi dan penanda peradangan lainnya, dibandingkan dengan otak normal secara neurologis. Penelitian yang lebih baru telah menunjukkan secara khusus bahwa protein komplemen dapat memicu sel kekebalan residen otak yang disebut mikroglia untuk menghancurkan sinapsis – titik koneksi di mana neuron mengirim sinyal satu sama lain. Banyak peneliti sekarang menduga bahwa mekanisme penghancuran sinaps ini setidaknya sebagian mendasari proses penyakit Alzheimer, dan hilangnya sinapsis telah terbukti berkorelasi signifikan dengan penurunan kognitif pada otak Alzheimer.
Mengapa SNO-C3 lebih umum pada otak wanita dengan Alzheimer? Sudah lama ada bukti bahwa hormon estrogen wanita dapat memiliki efek melindungi otak dalam beberapa kondisi; dengan demikian, para peneliti berhipotesis bahwa estrogen secara khusus melindungi otak wanita dari C3 S-nitrosilasi—dan perlindungan ini hilang ketika kadar estrogen turun tajam dengan menopause. Eksperimen dengan kultur sel otak manusia mendukung hipotesis ini, mengungkapkan bahwa SNO-C3 meningkat ketika kadar estrogen (b-estradiol) turun, karena aktivasi enzim yang membuat NO di sel otak. Peningkatan SNO-C3 ini mengaktifkan penghancuran sinapsis mikroglial.
“Mengapa wanita lebih mungkin terkena Alzheimer telah lama menjadi misteri, tetapi saya pikir hasil kami mewakili bagian penting dari teka-teki yang secara mekanis menjelaskan peningkatan kerentanan wanita seiring bertambahnya usia,” kata Lipton.
Dia dan rekan-rekannya sekarang berharap untuk melakukan percobaan lebih lanjut dengan senyawa de-nitrosilasi – yang menghilangkan modifikasi SNO – untuk melihat apakah mereka dapat mengurangi patologi pada hewan model Alzheimer dan akhirnya pada manusia. (ANI)
