ANI |
Diperbarui: 28 Des 2022 22:10 IST
New York [US], 28 Desember (ANI): Menurut sebuah penelitian yang dipimpin oleh para peneliti di Weill Cornell Medicine, enzim yang melindungi sel manusia dari virus dapat berkontribusi pada perkembangan kanker menjadi keadaan yang lebih ganas dengan menginduksi berbagai mutasi pada sel kanker. Penemuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa enzim tersebut dapat berfungsi sebagai target untuk terapi kanker yang akan datang.
Dalam studi baru, yang diterbitkan dalam jurnal Cancer Research, para ilmuwan menggunakan model praklinis kanker kandung kemih untuk menyelidiki peran enzim yang disebut APOBEC3G dalam mempromosikan penyakit dan menemukan bahwa secara signifikan meningkatkan jumlah mutasi pada sel tumor, meningkatkan keragaman genetik. tumor kandung kemih dan mempercepat kematian.
“Temuan kami menunjukkan bahwa APOBEC3G adalah kontributor besar evolusi kanker kandung kemih dan harus dianggap sebagai target untuk strategi pengobatan di masa depan,” kata penulis senior studi Dr. Bishoy M. Faltas, asisten profesor biologi sel dan perkembangan di Weill Cornell Medicine. dan seorang ahli onkologi yang berspesialisasi dalam kanker urothelial di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Keluarga enzim APOBEC3 mampu memutasi RNA atau DNA – dengan memodifikasi nukleotida sitosin secara kimiawi (huruf “C” dalam kode genetik). Hal ini dapat mengakibatkan kesalahan nukleotida pada posisi tersebut. Peran normal dari enzim ini, termasuk APOBEC3G, adalah untuk melawan retrovirus seperti HIV–mereka berusaha untuk menghambat replikasi virus dengan memutasi sitosin dalam genom virus.
Bahaya yang melekat pada enzim ini menunjukkan bahwa mekanisme harus ada untuk mencegahnya merusak DNA seluler. Namun, mulai sekitar satu dekade yang lalu, para peneliti yang menggunakan teknik pengurutan DNA baru mulai menemukan mutasi tipe APOBEC3 yang ekstensif pada DNA seluler dalam konteks kanker. Dalam sebuah studi tahun 2016 tentang sampel tumor kandung kemih manusia, Dr Faltas, yang juga direktur penelitian kanker kandung kemih di Englander Institute for Precision Medicine dan anggota dari Sandra and Edward Meyer Cancer Center, menemukan bahwa sebagian besar mutasi pada tumor ini. tumor terkait APOBEC3–dan bahwa mutasi ini tampaknya memiliki peran dalam membantu tumor menghindari efek kemoterapi.
Temuan semacam itu menunjukkan kemungkinan bahwa kanker umumnya memanfaatkan APOBEC3 untuk memutasi genomnya. Ini dapat membantu mereka tidak hanya mendapatkan semua mutasi yang diperlukan untuk pertumbuhan kanker tetapi juga meningkatkan kemampuan mereka untuk melakukan diversifikasi dan “berevolusi” setelahnya–memungkinkan pertumbuhan dan penyebaran lebih lanjut meskipun ada pertahanan kekebalan, perawatan obat, dan faktor merugikan lainnya.
Dalam studi baru, Dr Faltas dan timnya, termasuk penulis pertama Dr Weisi Liu, rekan penelitian postdoctoral, membahas peran spesifik APOBEC3G pada kanker kandung kemih dengan eksperimen sebab-akibat langsung.
APOBEC3G adalah enzim manusia yang tidak ditemukan pada tikus, jadi tim tersebut menghilangkan gen untuk satu-satunya enzim tipe APOBEC3 pada tikus, menggantikannya dengan gen APOBEC3G manusia. Para peneliti mengamati bahwa ketika tikus APOBEC3G ini terpapar bahan kimia pemicu kanker kandung kemih yang meniru karsinogen dalam asap rokok, mereka menjadi jauh lebih mungkin mengembangkan bentuk kanker ini (76 persen mengembangkan kanker) dibandingkan dengan tikus yang gen APOBEC-nya tersingkir dan tidak diganti (53 persen berkembang menjadi kanker). Selain itu, selama periode pengamatan 30 minggu, semua tikus yang pingsan hanya bertahan hidup, sedangkan hampir sepertiga dari tikus APOBEC3G meninggal karena kanker.
Yang mengejutkan mereka, para peneliti menemukan bahwa APOBEC3G dalam sel tikus hadir dalam nukleus, di mana DNA seluler disimpan menggunakan teknik mikroskop ‘pemisahan optik’. Sebelumnya, protein ini dianggap hanya berada di luar nukleus. Mereka juga menemukan bahwa tumor kandung kemih tikus APOBEC3G memiliki jumlah mutasi sekitar dua kali lipat dibandingkan dengan tumor pada tikus yang hanya pingsan.
Mengidentifikasi tanda tangan mutasi spesifik APOBEC3G dan memetakannya dalam genom tumor, tim menemukan banyak bukti bahwa enzim tersebut telah menyebabkan beban mutasi yang lebih besar dan keragaman genom pada tumor, kemungkinan besar menyebabkan keganasan dan kematian yang lebih besar pada tikus APOBEC3G. “Kami melihat tanda mutasi berbeda yang disebabkan oleh APOBEC3G pada tumor ini yang berbeda dari tanda tangan yang disebabkan oleh anggota keluarga APOBEC3 lainnya,” kata Dr Liu.
Terakhir, para peneliti mencari tanda tangan mutasi APOBEC3G dalam database DNA tumor manusia yang banyak digunakan, The Cancer Genome Atlas, dan menemukan bahwa mutasi ini tampaknya umum terjadi pada kanker kandung kemih dan terkait dengan hasil yang lebih buruk.
“Temuan ini akan menginformasikan upaya masa depan untuk membatasi atau mengarahkan evolusi tumor dengan menargetkan enzim APOBEC3 dengan obat-obatan,” kata Dr Faltas. (ANI)
